免疫檢查點阻斷（ICB）作為癌癥治療領(lǐng)域的一次革命性突破，其展現(xiàn)出的臨床療效無疑令人振奮。然而，當前ICB治療方法的療效僅對部分癌癥患者產(chǎn)生積極影響。在面對免疫治療時，癌細胞主要依賴兩種機制來抵抗并逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，即T細胞功能障礙和T細胞排斥。

在正常的生理狀態(tài)下，CD8+ T細胞通過主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC-I）精準地識別并鎖定惡性細胞表面的新抗原。一旦這些新抗原被T細胞識別，T細胞便能發(fā)動攻擊，有效地消滅惡性細胞。然而，惡性細胞表面的抑制分子經(jīng)常與T細胞發(fā)生相互作用，導(dǎo)致T細胞功能受損，無法發(fā)揮其應(yīng)有的殺傷作用。為了應(yīng)對這一問題，目前開發(fā)的ICB抗體能夠阻斷惡性細胞與T細胞之間的這種相互作用，使那些尚處于功能障礙早期階段的T細胞重新煥發(fā)活力，恢復(fù)其原有的抗癌能力。

除了T細胞的功能異常，還有一項重要觀察，那就是在超過65%的腫瘤病例中，MHC-I的丟失現(xiàn)象被頻繁報道。這種丟失現(xiàn)象不僅是ICB治療中原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥的一個共同機制，更揭示了腫瘤逃避免疫攻擊的一種策略。MHC-I的丟失可以是由DNA突變、RNA下調(diào)、表觀遺傳沉默或自噬引發(fā)的蛋白質(zhì)降解等多種途徑導(dǎo)致的。這些缺乏抗原呈遞的腫瘤細胞因此能夠成功逃避T細胞的檢測與破壞，進而通常表現(xiàn)出低T細胞浸潤的特征，即所謂的“免疫冷”腫瘤。

近期，研究團隊研發(fā)出一款針對結(jié)直腸癌和胰腺癌的新型癌癥疫苗——ELI-002 2P。這款疫苗的特殊之處在于其淋巴結(jié)靶向性，專門針對mKRAS。其通過運用兩親性修飾的KRASG12D和KRASG12R突變肽，以及CpG寡核苷酸佐劑，有效提升了疫苗在淋巴結(jié)的遞送效率和免疫應(yīng)答強度。

MHC-I在正常情況下，扮演著“自我”的標識角色。然而，當細胞因病毒感染等原因而失去MHC-I時，它們會被自然殺傷細胞（NK）所識別并清除。然而，面對MHC-I缺失的腫瘤如此普遍的現(xiàn)象，研究人員開始深入探索一個癌癥免疫學中的核心難題：為何MHC-I缺陷的腫瘤能夠逃脫NK細胞的清除機制？

經(jīng)過CRISPR技術(shù)的篩選，研究人員有了新的發(fā)現(xiàn)：在腫瘤上表達的IGSF8通過與NK細胞上的人KIR3DL2和小鼠Klra9受體相互作用，對NK細胞的功能起到了抑制作用。IGSF8這種分子通常在神經(jīng)元組織中表達，無論是體外還是體內(nèi)環(huán)境，它都不是細胞存活所必需的。然而，在多種腫瘤中，IGSF8的表達卻異常升高，并與低抗原呈遞、低免疫浸潤以及較差的臨床結(jié)果緊密相關(guān)。

為了深入探索這一現(xiàn)象，研究團隊嘗試使用阻斷IGSF8與NK受體相互作用的抗體。實驗結(jié)果顯示，這種抗體在體外環(huán)境中顯著增強了NK細胞對惡性細胞的殺傷能力，并在體內(nèi)環(huán)境中上調(diào)了抗原呈遞、NK細胞介導(dǎo)的細胞毒性和T細胞信號傳導(dǎo)。進一步在同基因腫瘤模型中的實驗表明，抗IGSF8單獨使用或與抗PD-1聯(lián)合使用，都能有效抑制腫瘤的生長。該研究結(jié)果表明，IGSF8是一種先天免疫檢查點，可以作為治療靶點。

盡管過去對NK受體所設(shè)計的抗體在臨床上的表現(xiàn)并未達到預(yù)期，引發(fā)了業(yè)內(nèi)對NK細胞檢查點抑制劑能否成功應(yīng)用于臨床的疑慮。然而，科研人員并未止步，他們成功研發(fā)出了IGSF8.06抗體，針對惡性細胞表面表達的進化保守IGSF8，有效阻斷其與NK細胞的相互作用。它能夠促進NK細胞專門攻擊那些抗原呈遞功能受損并帶有應(yīng)激信號的惡性細胞，同時又能保留那些表達正常MHC-I且無應(yīng)激信號的正常細胞。

鑒于抗原呈遞缺陷在人類腫瘤中的廣泛存在，IGSF8.06抗體可能具備通過激活NK細胞以摧毀惡性細胞的能力，從而為治療這些所謂的“免疫冷腫瘤”提供新的希望。此外，這種抗體還可能在預(yù)防腫瘤對PD1/PD-L1抗體產(chǎn)生耐藥性方面發(fā)揮重要作用，特別是那些因抗原呈遞丟失而出現(xiàn)的耐藥情況。

通過同時針對PD1/PD-L1以激活T細胞，并結(jié)合IGSF8/KIR3DL2以激活NK細胞，可能實現(xiàn)最佳的治療效果，并顯著降低免疫治療耐藥性的風險。這樣的雙重靶向策略，可能為未來的腫瘤免疫治療開辟新的道路。